P-glykoprotein

P-glykoprotein er et enzym, der i kroppen spiller en vigtig rolle i at regulere optagelse, distribution og udskillelse af mange forskellige substrater, herunder bilirubin og diverse lægemidler. P-glykoprotein findes i varierende grad i forskellige barriere- og eliminationsorganer, fx i tarm, lever, blod-hjerne-barrieren og nyrer - formentlig som en form for beskyttelse af den menneskelige organisme mod indtrængende giftstoffer.  

Lægemidler, der er substrater for p-glykoprotein, vil således blive pumpes ud af den pågældende organcelle. Eksempelvis vil dette i tarmepithelceller betyde at et oralt indtaget lægemiddel vil blive transporteret af p-glykoprotein ud i tarmlumen, så mindre lægemiddel optages.  

Hæmmes aktiviteten af p-glykoprotein, transporteres mindre substrat ud i tarmlumen. Ved samtidig indtagelse af et lægemiddel, der er substrat for p-glykoprotein, og et andet lægemiddel, der hæmmer p-glykoprotein (inhibitor), vil der blive transporteret mindre af substratet tilbage i tarmlumen. Det kan betyde og derved optages mere lægemiddel (ift. hvis substratet blev indtaget alene, hvad det normalt gør), hvilket kan føre til toksicitet. 

Induceres aktiviteten af p-glykoprotein, vil der transporteres mere substrat ud i tarmlumen. Ved samtidig indtagelse af et lægemiddel, der er substrat for p-glykoprotein, og et andet lægemiddel, der inducerer p-glykoprotein, betyder dette eksempelvis, vil der blive transporteret mere af substratet tilbage i tarmlumen (ift. hvis substratet blev indtaget alene), hvilket kan føre til terapisvigt. 

Vurdering af interaktionspotentiale

En række forskellige forhold, der relaterer sig til både den enkelte patient og til de involverede lægemidler, spiller en rolle i forhold til, om en potentiel interaktion i sidste ende viser sig at være klinisk betydende.  

Forhold, der relaterer sig til den enkelte patient, kan eksempelvis være nyre- eller leverfunktion, alder eller samtidig behandling med andre lægemidler. Forhold, der relaterer sig til lægemidlet, kan fx være dosis, lægemidlets terapeutiske interval (hvor langt der er fra terapeutisk til toksisk dosis) eller om lægemidlet også transporteres af andre lægemiddeltransportører eller omsættes af et eller flere lægemiddelomsættende enzymer, fx cytochrom P450-enzymerne. I relation til lægemidler, som er hæmmere/inhibitorer af p-glykoprotein, kan det spille en rolle, hvor effektivt lægemidlet hæmmer p-glykoprotein: jo mere hæmning desto mindre efflux og derved større optag af substratet. 

Der eksisterer et betydeligt overlap mellem lægemidler, der er substrater/inhibitorer af både p-glykoprotein og det lægemiddelomsættende enzym cytochrom P450 3A (CYP3A4). Begge findes i høje koncentrationer i tarmepitel, lever, nyrer og blod-hjerne-barrieren. I tarmen arbejder de to systemer sammen for at begrænse optagelsen af lægemidler ved henholdsvis at metabolisere dem (CYP3A4) og transportere dem tilbage i tarmlumen (p-glykoprotein). Overlappet er dog ikke fuldstændigt, og der findes ikke entydige måder, hvorpå overlappet kan afgøres eller forudsiges.  

I det følgende gives eksempler på lægemidler, som er henholdsvis substrater, inhibitorer og induktorer af p-glykoprotein, hvor klinisk betydende interaktioner kan forekomme. Potente inhibitorer af p-glykoprotein er markeret med fed skrift. Vurderes det af ordinerende læge for en konkret patient, at der kan være tale om en interaktion mellem to lægemidler med risiko for enten toksicitet eller terapisvigt, findes der forskellige måder, hvorpå dette kan håndteres. Det være sig øget monitorering, justering af dosis, forskudt administration, pauseret behandling eller valg af et andet lægemiddel. 

Liste over substrater, inhibitorer og induktorer

Eksempler på lægemidler, som er henholdsvis substrater, inhibitorer og induktorer af p-glykoprotein