Porfyri
De akutte hepatiske porfyrier er sjældne, arvelige sygdomme, som skyldes nedsat aktivitet af enzymerne i hæmsyntesen. Hæm indgår i hæmoglobin samt i hæm-indeholdende enzymer, herunder leverens cytokrom P450-system. Ved stimulering af hæmsyntesen kan enzymdefekten føre til ophobning af porfyrin-forstadier (5-aminolevulinat (ALA) og porfobilinogen (PBG)), som grundet deres nervetoksiske egenskaber kan udløse porfyrianfald.
I Danmark ses hyppigst akut intermitterende porfyri (defekt i porfobilinogen (PBG)-deaminase), mens heriditær koproporfyri (defekt i koproporfyrinogenoxidase) og variegat porfyri (defekt i protoporfyrinogenoxidase) findes hos cirka 25 %.
I Danmark er knap 200 personer diagnosticeret med akut hepatisk porfyri. Formentlig er der dog langt flere, der har arveanlæggene. Disse personer har således risiko for at udvikle potentielt livstruende porfyrianfald under uheldige omstændigheder, fx ved hård faste, bariatrisk operation, anæstesi, eller hvis de får lægemidler, der kan udløse porfyrianfald. Sygdommen har dog nedsat penetrans, idet opgørelser viser, at kun 10-20 % af disponerede personer oplever at få porfyrianfald. Flertallet af personer med genetisk disposition til akut hepatisk porfyri er således at betragtes som asymptomatiske bærere.
Det akutte porfyrianfald viser sig ved neuro-viscerale symptomer forårsaget af en akkumulering af ALA og PBG: intense abdominal smerter (hyppigst), kvalme og opkastninger, takykardi, hypertension, ryg- og muskelsmerter, kraftnedsættelse, mentale forstyrrelser (agitation, konfusion, hallucinationer) og pareser, der i værste fald kan progrediere til respirationslammelse. Krampeanfald kan også ses. Kardielle arytmier og svær hyponatriæmi (ADH-effekt) kan forekomme (1339).
Et porfyrianfald varer sædvanligvis fra nogle dage til nogle uger. Kommer der lammelser og respirationspåvirkning, er de neurologiske udfald ikke altid reversible. Svære anfald er ubehandlet forbundet med en høj mortalitet. Smerterne under anfald er ofte meget kraftige og morfin-krævende.
Anfaldsudløsende årsager
Hos det disponerede individ kan et porfyrianfald udløses af en række forskellige faktorer. Hyppigste årsag er porfyrinogene lægemidler, men også faste, infektion, stress eller alkohol i større mængde kan bidrage. Desuden er der kasuistikker, der beskriver at fedme-operation på personer, der bærer en ikke-erkendt sygdomsdisponerende mutation i hæmsyntesen, kan få alvorlige anfald som følge af det post-operative vægttab. De involverede mekanismer synes bl.a. at være induktion af cytokrom P450 (øget forbrug af intracellulær hæm) og/eller opregulering af hæmoxygenase (øget nedbrydning af intracellulær hæm) med deraf følgende øget behov for hæmsyntese.
Diagnose
Ved de akutte porfyrianfald er der altid ophobning i plasma og dermed forøget udskillelse af ALA og PBG i urinen. Markant forhøjet urin-udskillelse af især PBG, men også ALA under anfald, er en forudsætning for at diagnosen akut porfyrianfald kan stilles. Mange patienter med porfyri har normal urinudskillelse af ALA og PBG uden for anfald (kaldet normo-udskillere), mens et mindretal har forhøjede urin-udskillelse af ALA og PBG uden for anfald (høj-udskillere). Den sidstnævnte patientgruppe er hyppigere plaget af porfyri-symptomer end normo-udskillerne.
Behandlingsvejledning
Behandling af milde symptomer
Milde symptomer kan ofte behandles af patienten selv med øget indtagelse af sukker (4-6 stykker/time svarende til 10-15 g/time). Ved sukkertilførsel hæmmes det første trin i hæmsyntesen. Det er endvidere vigtigt at eliminere eventuelle udløsende faktorer, som kan vedligeholde eller forværre anfaldet (herunder medikamenter). Hvis dette ikke medfører bedring i løbet af nogle dage, bør indlæggelse på sygehus overvejes.
På sygehus er den initiale behandling glucose-infusion (300-400 g/døgn). Behandlingen skal fortsætte, til symptomerne er svundet.
Anfaldsbehandling
Ved alvorlige anfald eller manglende effekt af glucose kan hæmin benyttes. Hæmin-infusion medfører en negativ feedback hæmning af det første og hastighedslimiterende enzym i hæmsyntesen og bremser således effektivt hæmsyntesen og dermed den excessive porfyrinproduktion.
Hæmin infunderes dagligt i en stor vene i op til 4 døgn. Klinisk effekt på smerter og viscerale symptomer sætter ind efter 1-2 døgn, mens effekt på evt. pareser og lammelser er langsommere indsættende og dårligere. Biokemisk kan effekten monitoreres ved daglig måling af ALA og PBG i urinen. Oftest falder ALA og PBG med 50-75 % allerede i løbet af det første døgn og normaliseres efter 4 døgn.
Behandling af patienter med hyppigt recidiverende svære akutte porfyrianfald
Langt de fleste patienter med akut porfyri oplever heldigvis ingen eller kun få akutte porfyrianfald, når råd og vejledninger følges. Enkelte patienter oplever dog hyppigt recidiverende svære porfyrianfald, som kan være invaliderende og svære at behandle (5269).
RNAi-teknologi
Der er i 2020 udviklet en ny behandling baseret på RNAi (RNA-interferens) teknologi til denne patientgruppe.
Givosiran indeholder siRNA, der specifikt hæmmer aminolevulinsyresyntase 1 (ALAS 1) mRNA i hepatocytterne via RNA-interferens, hvilket reducerer ALAS 1-aktiviteten i leveren mod normale niveauer. ALAS 1 er det hastighedslimiterende enzym i porfyrinsyntesen.
Givosiran gives subkutant 2,5 mg/kg en gang om måneden, og er i et nyligt studie (5270) vist at nærnormalisere porfyrinudskillelsen (ALA og PBG) samt at reducere hyppigheden af akutte porfyrianfald med 90 % sammenlignet med placebo.
Symptomatisk behandling
Symptomatisk medikamentel behandling er oftest nødvendig under anfald. De stærke smerter kræver ofte store doser morfika. Morphin kan anvendes. Mod kvalme evt. metoclopramid eller ondansetron. Hyponatriæmi behandles efter sædvanlige retningslinjer. Takykardi og hypertension kan behandles med små doser propranolol (initialt 10 mg x 3). Mod obstipation anvendes lactulose , ved tarmparese anbefales neostigmin. Til lokalanæstesi anbefales bupivacain.
Forebyggelse
Patienter med verificeret porfyrianfald (dvs. forhøjet PBG under anfald) tilbydes DNA-analyse, hvis familiens mutation ikke allerede er kendt. Hvis mutationen er kendt, er det relativt enkelt at undersøge, om de øvrige familiemedlemmer også har mutationen og derved er i risiko for at kunne få porfyrianfald.
Akutte porfyrianfald forebygges med information om og undgåelse af udløsende faktorer. Vigtig information til patienten og behandlere er viden om hvilke lægemidler, der kan udløse porfyrianfald, og hvilke lægemidler, der oftest tåles. Denne information fremgår ikke af gængse kilder til lægemiddelinformation.
Man bør aldrig indlede medicinsk behandling af en person med anlæg for akut porfyri, før man har sikret sig medikamentets status i forhold til porfyri.
En opdateret medikamentliste (safety-liste) og informationsdatabase med søgefunktion drives af det norske Nasjonalt Kompetansesenter for Porfyrisykdommer (NAPOS) og findes på drugs-porphyria.org. Databasen drives på vegne af European Porphyria Iniative (EPI). Registrerede lægemidler og stavemåder kan variere mellem landene, men aktuel vurdering af de enkelte lægemidler kan altid ses under "info" i højre kolonne udfor de enkelte ATC-koder, også selvom lægemidlet ikke er registreret i det pågældende land. Alle registrerede lægemidler er grupperet i fem grupper markeret med pædagogiske farvekoder fra grøn "ikke-porfyrinogent" (kan anvendes) til rød "porfyrinogent". En sjette gruppe (grå) omfatter ikke-klassificerede lægemidler og bør ej heller anvendes.
Rådgivning
Det danske porfyricenter er baseret på et samarbejde mellem:
- Endokrinologisk afdeling M, Odense Universitetshospital (diagnostik og behandling samt rådgivning)
- Afdeling for Biokemi og Farmakologi, Odense Universitetshospital (biokemiske analyser samt rådgivning)
- Klinisk Genetisk Afdeling, Odense Universitetshospital (DNA-diagnostik og genetisk rådgivning)
- Dermatologisk Afdeling I, Odense Universitetshospital (kutane porfyrier).
Referencer
6429. Wang B, Bonkovsky JL, Lim JK et al. AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Management of Acute Hepatic Porphyrias: Expert Review.. Gastroenterology. 2023; 164:484-491, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36642627/ (Lokaliseret 20. december 2024)
5270. Manisha Balwani, Eliane Sardh, Paolo Ventura et al. Phase 3 Trial of RNAi Therapeutic Givosiran for Acute Intermittent Porphyria. N Engl J Med. 2020; 382:2289-2301, https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1913147 (Lokaliseret 23. oktober 2023)
5269. Antonio Fontanellas, Matías A Ávila, Karl E Anderson et al. Current and innovative emerging therapies for porphyrias with hepatic involvement. J Hepatol. 2019; 71(2):422-33, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31102718/ (Lokaliseret 23. oktober 2023)
3037. Pischik E, Kauppinen R. An update of clinical management of acute intermittent porphyria. Appl Clin Genet. 2015; 8:201-14, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26366103 (Lokaliseret 10. maj 2023)
1339. Anderson KE, Bloomer JR, Bonkovsky HL et al. Recommendations for the Diagnosis and Treatment of the Acute Porphyrias. Ann Intern Med. 2005; 142:439-50, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15767622 (Lokaliseret 18. december 2024)
