En calcineurinhæmmer er et immunsuppressivt virkende lægemiddel, der gives som vedligeholdelsesbehandling til organtransplanterede patienter. I mange år anvendte man ciclosporin, men tacrolimus er i dag førstevalg som calcineurinhæmmer ved nyre-, hjerte- og levertransplantationer både nationalt og internationalt. Ciclosporin anvendes til lungetransplanterede. Behandling med calcineurinhæmmere er et udpræget ekspertområde, som bør reserveres afdelinger med erfaring i anvendelsen af disse medikamenter. Ciclosporin og tacrolimus anvendes aldrig samtidigt.  

Calcineurinhæmmere har også andre anvendelsesområder såsom nefrotisk syndrom, aplastisk anæmi og graft versus host-sygdom. Ciclosporin har i mange år haft en plads i behandling af psoriasis, atopisk dermatit, uveitis, reumatoid artritis og inflammatorisk tarmsygdom. 

Voclosporin blev i 2022 godkendt af EMA til behandling af lupus nefritis i kombination med mycophenolatmofetil. Voclosporin er en ciclosporin A-analog, en 2. generations-ciclosporin. 

Calcineurinhæmmere har dosis-relaterede bivirkninger, hvorfor det er nødvendigt med monitorering af behandlingen og gradvis dosisreduktion i efterforløbet af en transplantation. Den nefrotoksiske bivirkning er den alvorligste og kan give gener af både akut og kronisk karakter. Akut nefrotoksicitet opstår, når dosis af medikamentet er uforholdsmæssig høj. Det medfører vasokonstriktion af karrene i vas afferens i glomeruli og akut nyrefunktionsnedsættelse. Det er en reversibel tilstand. Den kroniske nefrotoksicitet er en irreversibel tilstand, som udvikles over måneder til år, og som opstår pga. calcineurinhæmmerens evne til at inducere dannelse af interstitiel stribet fibrose i nyrevæv med gradvist nyrefunktionstab til følge. 

Ciclosporin kan forårsage hirsutisme og gingival hyperplasi, hvor sidstnævnte kan forværres ved samtidig behandling med en calciumkanalblokker. Både tandkødsvækst og hirsutisme kan være generende og retfærdiggøre skift til tacrolimus. Hårtab eller abdominalsmerter kan medføre skift fra tacrolimus til ciclosporin. Diabetesudvikling og neurotoksicitet med tremor, paræstesier og perifer neuropati ses hyppigere ved tacrolimus end ved ciclosporin. Tacrolimus medfører i reglen en bedre lipidprofil med lavere LDL-kolesterol end ciclosporin. Hypertension, leverpåvirkning, hyperkaliæmi, hypomagnesiæmi og hyperurikæmi er andre bivirkninger ved calcineurin-hæmmere. Trombotiske mikroangopatier kan i sjældne tilfælde udløses af en calcineurinhæmmer. 

Samtidig brug af lægemidler eller naturlægemidler, der hæmmer eller inducerer P-glykoprotein og CYP3A4/A5, påvirker calcineurinhæmmerens transport og metabolisme og kan derved øge eller reducere blodkoncentrationen af calcineurinhæmmeren. I sådanne tilfælde anbefales hyppige blodkoncentrationsmålinger for at tilpasse dosis af calcineurinhæmmeren mhp. at opretholde en ensartet blodkoncentration. Der er set kraftige interaktioner med fx ketoconazol, erythromycin og HIV-proteasehæmmere, som hæmmer CYP3A4 og/eller P-glykoprotein og dermed øger blodkoncentrationen af calcineurinhæmmeren. Der er set svagere interaktioner med andre CYP3A4-hæmmere såsom clarithromycin, calciumkanalblokkere, ethinylestradiol og omeprazol. Grapefrugtjuice bør undgås, da det øger koncentrationen af calcineurinhæmmeren i blodet. 

Andre lægemidler er CYP3A4-induktorer, som opregulerer CYP3A4 og øger nedbrydning af ciclosporin og tacrolimus med mulige lavere blodkoncentrationer til følge. Rifampicin, carbamazepin og barbiturater er eksempler på CYP3A4-induktorer. Prikbladet perikon, som findes i naturmedicin, er en kombineret P-glykoprotein- og CYP3A4-induktor. 

Calcineurinhæmmeren er en kompetitiv hæmmer af CYP3A4 og P-glykoprotein og påvirker omsætning og transport af andre medikamenter. Simvastatins AUC øges betragteligt, hvis det gives samtidigt med ciclosporin. 

Ciclosporin hæmmer den enterohepatiske cirkulation af mycophenolat og nedsætter derved biotilgængeligheden af mycophenolat. Dosis af mycophenolat bør justeres afhængigt af, om det gives sammen med ciclosporin eller tacrolimus. Voclosporin har ingen interaktion med mycophenolat. Ciclosporin kan nedbrydes i det sure miljø i ventriklen, og syrehæmmende medikamenter, og medikamenter, der fremmer ventrikeltømningen, menes at kunne øge biotilgængeligheden af ciclo-sporin.  

Samtidig brug af en calcineurinhæmmer og nefrotoksiske lægemidler såsom et NSAID-præparat, et aminoglykosid eller amphotericin B frarådes, da nyrefunktionen akut kan forværres ved brug af potentielt nefrotoksiske præparater samtidigt. 

Tacrolimus kan medføre hyperkaliæmi, hvorfor stor forsigtighed tilrådes ved behandling med kaliumtilskud eller kaliumbesparende diuretika. Selvom tacrolimus og ciclosporin metaboliseres af de samme enzymer, kan de have forskellig interaktionsprofil, da væsentligt færre tacrolimusmolekyler skal biotransformeres sammenlignet med en ækvipotent ciclosporindosis. 

Når lymfocyttens T-cellereceptor præsenteres for fremmed antigen, medfører det en række intracellulære processer i T-cellen, som aktiverer det cytoplasmatiske enzym calcineurinfosfatase (CaN). Aktiveret CaN defosforylerer nuclear factor of activated T-cells (NFAT), som derefter er i stand til at trænge ind i cellekernen, binde sig til DNA og inducere transkription af flere gener, heriblandt genet for interleukin-2 (IL-2). IL-2 secerneres fra aktiverede T-lymfocytter, og virker som vækstfaktor for lymfocytter, som begynder at proliferere og differentiere til forskellige effektorceller, som kan angribe fremmed antigen. 

Ciclosporin og tacrolimus har samme virkningsmekanisme og virker specifikt på lymfocytter. De hæmmer begge CaN, hvorved aktiverede T-cellers (CD4⁺) produktion af bl.a. IL-2 nedsættes. Ciclosporin skal bindes til det intracellulære protein cyclofillin A og tacrolimus til FKBP12, før CaN kan hæmmes. Hæmning af CaN medfører, at NFAT forbliver i fosforyleret tilstand. Det blokerer for, at NFAT kan bevæge sig ind i cellekernen og påvirke gentranskription. Den blokerende virkning på IL-2-syntese nedsætter aktiverede T-cellers mulighed for at proliferere og differentiere. 

Voclosporin har ikke helt samme aminosyresammensætning som ciclosporin A i den del af stoffet, som binder sig til calcineurinfosfatasen. Voclosporin har en stærkere og mere stabil binding til CaN. Voclosporin kan således gives i en noget lavere terapeutisk dosis ved behandling af lupus nefritis sammenlignet med ciclosporin A.  

Ciclosporin og tacrolimus har en meget varierende absorption, som især foregår i den øverste del af tyndtarmen. Biotilgængeligheden af en calcineurinhæmmer er 10-35 %, og den er stærkt varierende fra patient til patient og kan også være forskellig hos samme patient til forskellige tidspunkter. Den variable og lave absorption skyldes primært, at ciclosporin og tacrolimus er substrater for P-glykoprotein i enterocytter og for CYP3A4/A5 i tyndtarm og lever. Tacrolimus’ biotilgængelighed er mere påvirkelig af tarmmotiliteten end ciclosporins. Det tilskrives det faktum, at der er færre tacrolimusmolekyler, som skal absorberes, fordi stoffet er mere potent og derfor administreres i en lavere dosis. Ved øget tarmmotilitet når mere af calcineurinhæmmeren længere distalt i tyndtarmen, hvor der er mindre CYP3A4 i tyndtarmsvæggen. Som følge heraf metaboliseres en mindre andel af medikamentet i tarmvæggen og mere optages i det systemiske kredsløb. Det kan medføre, at dosis af tacrolimus skal nedsættes hos patienter med diarré.  

Maksimal blodkoncentration (C_max) for ciclosporin og tacrolimus nås i løbet af 1,5-3 timer efter oral indtagelse. Metabolitterne udskilles hovedsageligt med galden. Mindre end 0,1 % af calcineurinhæmmeren udskilles uomdannet gennem nyrerne. Den variable absorption af calcineurinhæmmeren gør det vanskeligt at dosere medicinen. Det er nødvendigt at anvende blodkoncentrationsmålinger. Behandlingen kan monitoreres efter dalværdi (C_min) ved at calcineurinhæmmeren måles i blodet 12 timer efter aftendosis, og før morgendosis gives. Der er en stærk sammenhæng mellem AUC og dalværdimålinger i helblod ved steady state. C_max af ciclosporin, som opnås ca. 2 timer efter oralt indtag, har vist sig at korrelere bedre til AUC end C_min, hvorfor nogle transplantationscentre monitorerer ciclosporinterapi efter en C₂-værdi (blodkoncentration af ciclosporin 2 timer efter indtagelse). Der tilstræbes høje blodkoncentrationer i de første uger efter organtransplantation, hvor risikoen for akut afstødning er størst. Ændring i dosis foregår typisk på specialeafdelingen. Efterhånden nedsættes dosis gradvist. Det anbefales at dosisændring kun foretages af læger, som er vant til at håndtere de pågældende præparater. Da det terapeutiske indeks hos transplanterede patienter er snævert, er der behov for hyppig blodkoncentrationsmåling. Lægemiddelkoncentrationen i blodet reguleres også under hensyntagen til forekomst af bivirkninger, infektion, akut afstødning og udvikling af cancer. 

Præparaterne er påvirkelige af samtidig fødeindtagelse og fødens sammensætning, men denne påvirkning af absorptionen er beskeden i forhold til den øvrige store variation i biotilgængeligheden. I klinisk praksis oplæres patienten ofte i indtagelse af calcineurinhæmmeren klokken 8 om morgenen og kl. 20 om aftenen, med 12 timers interval. På dage hvor der skal tages blodprøver om morgenen til kontrol af blodkoncentrationen af calcineurinhæmmeren, er det vigtigt, at medicinen tages korrekt i forhold til blodprøvetagningen. 

Ved voclosporin behandling af lupus nefritis er det ikke nødvendigt med blodkoncentrationsmålinger af voclosporin. Behandlingsdosis skal justeres, hvis der sker påvirkning af nyrefunktionen med faldende eGFR. I øvrigt monitoreres dosis ud fra behandlingsrespons og forekomst af eventuelle bivirkninger. 

Skift mellem forskellige lægemiddelformer af tacrolimus bør så vidt muligt undgås pga. risiko for klinisk betydende forskelle i biotilgængelighed. Skift til anden lægemiddelform eller ændring i dosisregime kræver tæt monitorering, og evt. dosisjustering bør forestås af specialist.