FLT3- hæmmere er lægemidler, der er målrettet en bestemt receptor, kaldet FMS-lignende tyrosinkinase 3 receptor (FLT3). FLT3 primært udtrykkes på tidlige hæmatopoietiske celler. 

Når FLT3-ligand bindes til FLT3, dimeriseres receptoren og phosphoryleres, hvilket medfører aktivering af flere signalveje. Den FLT3 medierede aktivering af signalvejene fører til øget celleoverlevelse, proliferation og uddifferentiering af hæmatopoietiske celler. PI3K/AKT og RAS/MAPK er blandt de FLT3 aktiverede signalveje. 

FLT3 mutationer findes hos cirka en tredjedel af patienter med akut myeloid leukæmi (AML) og er dermed den hyppigste somatiske mutation ved denne sygdom. 

Der findes to typer FLT3 mutationer, hvoraf ”FLT3 internal tandem duplication” (FLT3-ITD), forekommer hos cirka 25 % af AML-patienter mens ”FLT3 tyrosinkinase domain” (FLT3-TKD) punkt mutationer eller deletioner forekommer hos cirka 10 %. Begge typer mutationer medfører overaktivitet af FLT3 receptoren uafhængigt af FLT3-ligand, men via forskellige mekanismer.  

FLT3-ITD fører til konstitutiv aktivering af tyrosinkinasen ved at hæmme den negative regulering, som normalt sikres af det juxtamembrane domæne af receptoren.  

FLT3-TKD medfører øget aktivitet i de FLT3-regulerede signalveje via tab af autoinhibering fra tyrosinkinase domænet.  

FLT3-ITD er generelt associeret med dårligere prognose, men det afhænger også af allelbyrden af FLT3-ITD og om hvorvidt der er koeksisterende NPM1 mutationer. Således har en patient med lav allelbyrde af FLT3-ITD og samtidig NPM1 mutation en mere favorabel prognose, mens en høj allelbyrde af FLT3-ITD og fravær af NPM1 mutation er associeret med en dårligere prognose. 

FLT3-hæmmere kan opdeles i type 1 (f.eks. midostaurin og gilteritinib) og type 2 hæmmere (f.eks. quizartinib). 

Type 1 hæmmere er aktive mod både FLT3-ITD og FLT3-TKD, mens type 2 virker mod FLT-ITD. 

FLT3-hæmmere kan yderligere opdeles i første og anden generations FLT3-hæmmere.  

• Første generations FLT3-hæmmeren midostaurin blev oprindeligt udviklet til at hæmme protein kinase C, men viste sig at også at hæmme en lang række andre kinaser som f.eks. FLT3, c-KIT, VEGFR, and PDGFR. Dermed er første generations FLT3-hæmmere karakteriseret af omfattende hæmning af kinaser og ikke specifik FLT3 hæmning. Det betyder, at virknings- og bivirkningsprofilen er anderledes end de nyere FLT3-hæmmere, som virker mere specifikt på FLT3. I tidlige studier havde midostaurin begrænset effekt som monoterapi. Derfor anvendes det i dag i kombination med kemoterapi ved AML og som vedligeholdelsesbehandling efter kemoterapi.
• Anden generations FLT3-hæmmere blev specifikt udviklet til hæmning af FLT3 og er karakteriseret ved mindre off-target effekt. Der findes to EU godkendte anden generations FLT3 hæmmere, quizartinib og gilteritinib.

Under behandling med FLT3-hæmmere kan der opstå en række yderligere mutationer i FLT3, som fører til resistens overfor FLT3-hæmmere.