N
Centralnervesystemet
Relevante links
Parkinsons sygdom
Parkinsons sygdom er et syndrom karakteriseret ved fire kardinalsymptomer:
- hypo- og bradykinesi (reducerede og langsomme bevægelser)
- rigiditet (tonusøgning i musklerne ved passive bevægelser)
- hviletremor
- postural instabilitet (kompromitteret gang og kompromitteret balancereflekser).
For at stille diagnosen Idiopatisk Parkinsons Sygdom (IPS) kræves tilstedeværelse af bradykinesi og efter de nyeste kriterier rigiditet eller hviletremor eller begge dele (812). Postural instabilitet viser sig først år senere i forløbet ved IPS. Er postural instabilitet til stede fra starten, må man overveje anden diagnose, herunder en af de "atypiske" parkinsonlidelser som Multipel-System-Atrofi (MSA), Progressiv Supranukleær Parese (PSP) og Cortiko-Basal-Syndrom (CBS) eller vaskulær parkinsonisme også kaldet lower-body parkinsonisme.
Parkinsons sygdom skyldes tab af dopaminproducerende nerveceller i hjernestammen, inklusiv disse nervecellers axoner og terminaler i putamen og caudatus. De præsynaptiske dopaminerge nerveceller stimulerer de postsynaptiske GABA-erge nerveceller i putamen og caudatus. Disse postsynaptiske GABAerge projektionsneuroner udtrykker dopamin D1- og dopamin D2-receptorer og er sæde for dopamin-effekten.
Prævalensen for IPS angives meget forskelligt i den internationale litteratur. I Europa varierer prævalensen mellem 108-257/100.000 og incidensen mellem 11-19/100.000/år (5493).
I en nylig opgørelse foretaget af Parkinsonforeningen i Danmark har de praktiserende neurologer og neurologiske afdelinger estimeret, at de følger henholdsvis ca. 5.000 og 7.000 med diagnosen Parkinsons sygdom. Der er taget hensyn til overlap (www.parkinson.dk).
På verdensplan er Parkinsons sygdom den hastigst stigende neurologiske sygdom primært pga. en stigende ældrebefolkning.
Årsagerne kan være:
- tab af dopaminerge neuroner i substantia nigra (præsynaptisk Parkinsons sygdom). Ses ved IPS inkl. hereditære former som udgør ca. 5-7 % af alle former for IPS i Danmark, efter virusinfektion (postencefalitisk Parkinsons sygdom) og efter toksisk påvirkning af cellerne fx efter indtagelse af syntetiske morfika kontamineret med MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin), som er neurotoksisk. Den kemiske lighed mellem MPTP og visse pesticider har givet anledning til videnskabelige undersøgelser om sprøjtemidlers toksiske betydning, hvoraf nogle øger risikoen for Parkinsons sygdom 2,5 gange.
- tab af både dopaminerge præsynaptiske nigraneuroner og postsynaptiske GABAerge projektionsneuroner i striatum (præ- og postsynaptisk Parkinsons sygdom) ses ved de "atypiske" parkinsonsygdomme, MSA, PSP og CBS. Tabet af de postsynaptiske receptorceller, som udtrykker dopamin D1- og D2-receptorer forklarer, hvorfor den sædvanlige parkinsonmedicin fra starten, eller efter nogen tids behandling kun har ringe eller ingen effekt ved disse lidelser. Demens med Lewy bodies (DLB) klassificeres også ofte som atypisk parkinsonsygdom. Der er tab af dopaminerge neuroner og ofte også Alzheimer patologi (bl.a. amyloide plaques) og i starten af sygdommen ofte effekt af levodopabehandling på de motoriske symptomer. Grundet demens bør levodopa administreres med forsigtighed i små doser for ikke at provokere psykotiske symptomer.
- tab af postsynaptiske GABAerge receptorceller i striatum (postsynaptisk Parkinsons sygdom). Ses ved kronisk manganforgiftning og ved følger af svær CO-forgiftning (813)
- medikamentel dopaminreceptorblokade (postsynaptisk Parkinsons sygdom). Ses under behandling med antipsykotika eller andre D2-receptorblokerende medikamina herunder metoclopramid. Ved seponering af antipsykotika er tilstanden ofte reversibel over 6-18 måneder.
- vaskulær parkinsonisme skyldes infarkt eller blødning i nigrostriatale baner med deraf følgende hemiparkinsonisme eller småkarssygdom i hvid substans med gradvis udvikling af gang- og balanceforstyrrelser. I sidstnævnte tilfælde er der ikke tab af dopamin i nerveceller og derfor ikke effekt af medikamentel parkinson behandling.
En relativ hyperfunktion af kolinerge synapser i striatum ved Parkinsons sygdom skønnes at være en mindre betydningsfuld faktor ved IPS. Den relative kolinerge hyperfunktion er dog særlig udtalt ved det medikamentelt udløste syndrom, og farmaka med central antikolinerg virkning har derfor en bedre afdæmpende virkning på medikamentel Parkinsons sygdom (såkaldte ekstrapyramidale bivirkninger ved antipsykotikabehandling) end på Parkinsons sygdom af andre årsager.
Bivirkninger
Se de enkelte præparater. Flere studier har peget på en øget risiko for hudkræft i form af malign melanom og non-melanom hos patienter med idiopatisk Parkinsons sygdom.
Der findes ikke belæg for, at den øgede risiko skyldes behandling med levodopa eller andre antiparkinsonmidler (2656).
Behandlingsvejledning
Patienter under 70 år
Traditionelt indledes behandling med dopaminagonist for at udskyde senere udvikling af motoriske fluktuationer og dyskinesier. Det er især "yngre" patienter under 70 år, som udvikler disse motoriske komplikationer.
Samtidig må man tage stilling til risikoen for bivirkninger i form af uvarslede søvnanfald og impulskontrol forstyrrelser. Op til 14 % vil udvikle mindst en impulskontrol forstyrrelse i form af ludomani, hyperseksualitet, sygelig shopping eller spiseforstyrrelser (1615).
Efter ca. 2-4 år er behandlingen med dopaminagonister under alle omstændigheder utilstrækkelig og må suppleres med levodopa.
Anser man risikoen for dopaminagonist-bivirkninger for stor, kan man i stedet vælge at indlede behandling med det mere effektive levodopa. Indtræder motoriske komplikationer kan suppleres med en "levodopa- sparende" dopaminagonist (4674).
Der er tillige evidens for, at der ikke er klinisk relevant forskel på motorisk funktion eller komplikationer, uanset om man indleder behandling med dopaminagonist eller levodopa, hvis levodopa behandling ved motoriske komplikationer suppleres med dopaminagonist.
Hos patienter under 70 år kan behandlingen også indledes med MAO-B hæmmer, men effekten er beskeden i monoterapi og må ofte suppleres med dopaminagonist eller levodopa efter måneders behandling. MAO-B hæmmere kan anvendes som adjuvans til dopaminagonister og levodopa i hele sygdomsforløbet.
Optræder der wearing-off-symptomer, kan behandlingen suppleres med en COMT-hæmmer, som forlænger levodopas virkningsvarighed. Man skal være opmærksom på, at behandling med COMT-hæmmer tidligt i forløbet, før der udvikles wearing-off-symptomer, øger risikoen for dyskinesier (1563).
Effekten af dopaminagonister sammenlignet med levodopa:
- Dopaminagonister har længere halveringstid og dermed en længere virkningsvarighed end levodopa, hvilket formentlig er medvirkende til, at man kan udskyde tidspunktet for motoriske komplikationer ved at starte behandling med dopaminagonister.
- Grundet hyppigere forekomst af kardial valvulær fibrose ved behandling med de ergot-deriverede dopaminagonister anbefales non-ergotderiverede dopaminagonister som førstevalg.
- Dopaminagonister er ofte tilstrækkeligt effektive i sygdommens første år. Men i det årelange behandlingsforløb kan patienterne ikke undvære det mere effektive levodopa.
- Når tillæg af levodopa bliver nødvendig, opnås en betydelig levodopabesparende effekt i kombination med dopaminagonister.
- Undertiden vil bivirkninger til dopaminagonister, bl.a. i form af uvarslede søvnanfald og impulskontrol sygdom (1615), nødvendiggøre reduktion af dosis eller seponering med erstatning af dopaminagonister med levodopa på trods af risiko for tidligere udvikling af motoriske komplikationer. Grundet risiko for abstinenssymptomer (dopamine withdrawal syndrome, DAWS) skal udtrapning så vidt muligt foretages gradvis.
For skift mellem dopaminagonister, se Tabel 1.
Patienter over 70 år
Levodopa anbefales af flg. grunde som førstevalg hos ældre over 70 år og/eller patienter med betydende kognitive forstyrrelser:
- forventet kortere restlevetid
- ældre udvikler sjældnere end yngre parkinsonpatienter motoriske komplikationer
- hyppigere bivirkninger ved behandling med dopaminagonister
- ældre patienter uden kognitive forstyrrelser kan godt behandles med dopaminagonister i kombination med levodopa, forudsat man er meget opmærksom på evt. bivirkninger.
Optræder der wearing-off-symptomer, kan behandlingen suppleres med en COMT-hæmmer, som forlænger levodopas virkningsvarighed.
Behandlingen kan også suppleres med en MAO-B-hæmmer, men især hos ældre bør man være meget opmærksom på bivirkninger.
Desuden har studier vist, at patientens køn også kan have betydning for behandlingen (5492). Levodopas biotilgængelighed og dermed også den forventede effekt er større for kvinder end for mænd.
Præparatvalg
Til patienter under 70 år er levodopa eller de non-ergotderiverede dopaminagonister pramipexol, ropinirol og rotigotin (plaster behandling) førstevalgspræparater, se behandlingsvejledning ovenfor. For dopaminagonister er det prisen og administrationsform, som afgør, hvilket der vælges.
Vælges dopaminagonist som førstevalg er det meget vigtigt patient og pårørende er oplyst om impulskontrol bivirkninger, så der kan gribes ind i tide, se behandlingsvejledning ovenfor.
Til patienter over 70 år anbefales levodopa som førstevalg.
Referencer
5493. Balestrino R, Schapira AHV. Parkinson disease. Eur J Neurol. 2020; 27(1):27-42, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31631455/ (Lokaliseret 23. oktober 2023)
4674. Fox SH, Katzenschlager R, Lim SY et al. International Parkinson and movement disorder society evidence-based medicine review: Update on treatments for the motor symptoms of Parkinson's disease. Mov Disord. 2018; 33:1248-66, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29570866 (Lokaliseret 17. oktober 2023)
4675. Höglinger GU, Respondek G, Stamelou M et al. Clinical diagnosis of progressive supranuclear palsy: The movement disorder society criteria. Mov Disord. 2017; 32:853-64, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28467028 (Lokaliseret 17. oktober 2023)
3545. Postuma RB, Berg D, Stern M et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease. Mov Disord. 2015; 30(12):1591-599, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26474316 (Lokaliseret 22. maj 2023)
5492. Kumagai T, Nagayama H, Ota T et al. Sex differences in the pharmacokinetics of levodopa in elderly patients with Parkinson disease. Clin Neuropharmacol. 2014; 37(6):173-6, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25384078/ (Lokaliseret 23. oktober 2023)
1563. Stocchi F, Rascol O, Kieburtz K et al. Initiating levodopa/carbidopa therapy with and without entacapone in early Parkinson disease: the STRIDE-PD study. Ann Neurol. 2010; 68(1):18-27, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20582993/ (Lokaliseret 10. december 2021)
1615. Weintraub D, Koester J, Potenza MN et al. Impulse control disorders in Parkinson disease: a cross-sectional study of 3090 patients. Arch Neurol. 2010; 67(5):589-95, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20457959/ (Lokaliseret 15. december 2021)
2927. Ferreira JJ, Neutel D, Mestre T et al. Skin cancer and Parkinson's disease. Mov Disord. 2010; 25(2):139-48, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20063399 (Lokaliseret 10. maj 2023)
4676. Köllensperger M, Geser F, Ndayisaba JP et al. Presentation, diagnosis, and management of multiple system atrophy in Europe: final analysis of the European multiple system atrophy registry. Mov Disord. 2010; 25:2604-12, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20922810 (Lokaliseret 11. februar 2025)
2656. Olsen JH, Tangerud K, Wermuth L et al. Treatment with levodopa and risk for malignant melanoma. Mov Disord. 2007; 22(9):1252-7, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17534943 (Lokaliseret 2. maj 2023)
813. Cersosimo MG, Koller WC. The diagnosis of manganese-induced parkinsonism. Neurotoxicology. 2006; 27(3):340-6, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16325915/ (Lokaliseret 7. december 2021)
814. Braak H, Ghebremedhin E, Rüb U et al. Stages in the development of Parkinson's disease-related pathology. Cell Tissue Res. 2004; 318(1):121-34, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15338272/ (Lokaliseret 7. december 2021)
818. Block G, Liss C, Reines S et al. Comparison of immediate-release and controlled release carbidopa/levodopa in Parkinson's disease. A multicenter 5-year study. The CR First Study Group. Eur Neurol. 1997; 37(1):23-7, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9018028/ (Lokaliseret 7. december 2021)
812. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L et al. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinsons´s disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992; 55(3):181-4, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1564476/ (Lokaliseret 7. december 2021)
