Brutons tyrosinkinase inhibitorer (BTKi) er hæmmere af brutons tyrosinkinase (BTK), en intracellulær tyrosinkinase uden selvstændig receptorfunktion. BTK spiller en vigtig rolle i udvikling og differentiering af B-celler, men BTK findes også i andre celler, f.eks. myeloide celler.  

Den primære aktivering af BTK i B-celler sker via den transmembrane B-celle receptor (BCR). Alternativt kan BTK aktiveres via cellemembranen ved binding af PIP3, som genereres af phosphoinositid 3-kinaser (PI3K). I B-celler spiller BTK en afgørende rolle for differentiering og proliferation.  

Medfødt mutation i BTK ses ved X-bundet agammaglobulinæmi (XLA), der er karakteriseret ved lavt antal cirkulerende B-celler og lavt immunoglobulin niveau, hvilket giver sig klinisk til udtryk som gentagne infektioner.  

En øget aktivitet via BCR er typisk for B-celle maligniteter. Under normale forhold aktiveres BCR af antigener, men ved B-celle maligniteter ses ofte antigen-uafhængig aktivering af BCR. Da BTK er en central tyrosinkinase i BCR signalvejen, er BTK hæmning effektivt ved nogle B-celle maligniteter.  

BTKi kan opdeles i kovalente og non-kovalente BTKi, afhængig af hvordan stofferne binder sig til BTK.  

Ibrutinib, acalabrutinib og zanubrutinib er eksempler på kovalente BTKi, mens pirtobrutinib er et eksempel på non-kovalent BTKi.  

Resistens mod de kovalente BTKi kan ses, hvis der udvikles C481 mutation, som er bindingssted for de kovalente BTKi.  

De non-kovalente BTKi hæmmer ikke BTK via kovalente bindinger. Pirtobrutinib bindes reversibelt til et ATP bindende site på BTK og hæmmer derved BTK via en anden mekanisme. Derved er der ikke nødvendigvis krydsresistens mellem kovalente og non-kovalente BTKi typer.  

BTKi er i dag primært brugt i hæmatologien til behandlingen af B-celle maligniteter som kronisk lymfatisk leukæmi og visse typer af B-celle lymfomer. Aktuelt undersøges det også i kliniske studier om BTKi kan anvendes udenfor hæmatologien, herunder til nogle typer af autoimmune sygdomme, hvor hæmning af B-celler ved brug af BTKi måske kan reducere sygdomsaktivitet.