Mayzent®

Tabletter. 1 tablet (filmovertrukken) indeholder 0,25 mg, 1 mg eller 2 mg siponimod (som siponimodfumarsyre). 

Voksne 

• Inden behandlingen påbegyndes, skal patienten genotypebestemmes for cytokrom (CYP)2C9 med henblik på at fastlægge CYP2C9-metaboliseringsstatus.
• Hos patienter med en CYP2C9*2*3- eller *1*3-genotype er den anbefalede vedligeholdelsesdosis 1 mg én gang dgl.
• Den anbefalede vedligeholdelsesdosis hos patienter med alle andre CYP2C9-genotyper er 2 mg én gang dgl.
• Siponimod må ikke bruges hos patienter med en CYP2C9*3*3-genotype.

Indledning af behandlingen 

Behandlingen skal indledes med en titreringspakning med 5 dages behandling (se tabel 1).  

Tabel 1. Dosistitreringsskema til opnåelse af vedligeholdelsesdosis 

Behandlingen indledes med 0,25 mg én gang dgl. på dag 1 og 2, efterfulgt af en daglig dosis på 0,5 mg på dag 3, 0,75 mg på dag 4 og 1,25 mg på dag 5, så patientens ordinerede vedligeholdelsesdosis startes på dag 6. 

Bemærk:  

• Tabletterne synkes hele med et glas vand.
• Kan om nødvendigt knuses.
• Tablet kan opslæmmes i vand.
• Kan tages med eller uden mad.
• I løbet af de første 6 dages indledende behandling skal den anbefalede daglige dosis tages én gang dgl. om morgenen med eller uden mad.
• Siponimod må ikke bruges hos patienter med en CYP2C9*3*3-genotype.
• Erfaring savnes vedr. børn og unge under 18 år og ældre over 65 år.

Glemt titreringsdosis dag 1-6 

Ved glemt titreringsdosis på dag 1-6 skal behandlingen genstartes fra dag 1 med en ny titreringspakning. 

Glemt dosis efter dag 6 

Ved glemt dosis efter dag 6 springes den glemte dosis over, og der fortsættes med næste dosis på planlagt tidspunkt. 

Genstart af vedligeholdelsesbehandlingen efter afbrydelse af behandlingen 

Hvis vedligeholdelsesbehandlingen afbrydes i 4 eller flere sammenhængende dage, skal behandlingen med siponimod startes forfra med en ny titreringspakning. 

Kontraindiceret ved stærkt nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse C). 

• Efter seponering af siponimod i forbindelse med PML, anbefales det at overvåge patienten for udvikling af immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (PML-IRIS).
  IRIS viser sig som et klinisk fald i patientens tilstand, der kan opstå pludseligt og føre til alvorlige neurologiske komplikationer eller død. Ofte er tilstanden forbundet med karakteristiske ændringer på MRI. Tid til fremkomst af IRIS hos patienter med PML er normalt fra uger til måneder efter seponering af S1P receptor-modulator.

• Allergi over for indholdsstofferne.
• Immundefektsyndrom.
• Progressiv multifokal leukoencefalopati eller kryptokokmeningitis i anamnesen.
• Aktiv malign sygdom
• Patienter, som inden for de seneste 6 måneder har haft myokardieinfarkt (MI), ustabil angina pectoris, apopleksi/transitorisk iskæmisk attak (TIA), dekompenseret hjertesvigt (indlæggelseskrævende) eller NYHA-klasse III/IV-hjertesvigt.
• Patienter med tidligere 2. grads Mobitz type II atrio-ventrikulært blok (AV-blok), 3. grads AV-blok, sinoatrialt hjerteblok eller sygt sinusknude syndrom, hvis de ikke anvender pacemaker.
• Patienter, som er homozygote for CYP2C9*3- (CYP2C9*3*3-) genotype (poor metabolizers).

Infektionsrisiko 

• Inden behandlingen initieres, skal der foreligge en nylig komplet blodtælling (dvs. inden for de seneste 6 måneder eller efter seponering af tidligere behandling) og 3-4 måneder efter opstart af behandling og mindst årligt herefter samt i tilfælde af tegn på infektion.
• Patienten skal instrueres i at rapportere symptomer på infektion. Det skal overvejes at afbryde siponimod-behandlingen midlertidigt, hvis patienten udvikler en alvorlig infektion. Der er bl.a. rapporteret tilfælde af kryptokokmeningitis og progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) for siponimod i lighed med andre S1P-receptor modulatorer. Behandlende læge skal være opmærksom på kliniske symptomer eller MR-scanningsresultater, som kan tyde på PML. Ved mistanke om PML skal behandlingen med siponimod afbrydes midlertidigt, indtil PML er udelukket.
• Der er rapporteret tilfælde af herpes-virusinfektion (herunder tilfælde af reaktivering af infektion med varicella zoster-virus [VZV], som førte til varicella zoster-meningitis). Patienter uden lægebekræftet varicella i anamnesen eller uden dokumenteret fuldført vaccinationsprogram mod VZV skal testes for antistoffer mod VZV, inden behandlingen med siponimod påbegyndes.

Vacciner 

• Brugen af levende, svækkede vacciner skal undgås, mens patienten får siponimod og i 4 uger efter seponering af behandlingen. Ved anden planlagt vaccination anbefales det at seponere behandlingen 1 uge før vaccination og først genoptage behandlingen efter 4 uger. Ved seponering af behandling med siponimod før vaccination bør risikoen for fornyet sygdomsaktivitet overvejes.

Kardiologi 

• Som en sikkerhedsforanstaltning skal patienter med følgende hjertelidelser observeres i en periode på 6 timer efter den første dosis siponimod for tegn og symptomer på bradyarytmi:
  • Sinus-bradyarytmi (hjertefrekvens < 55 slag/minut)
  • tidligere AV-blok af 1. eller 2. grad [Mobitz type I]
  • myokardieinfarkt i anamnesen
  • hjertesvigt i anamnesen (patienter med NYHA-klasse I og II).
• Hos disse patienter anbefales det, at der foretages ekg inden dosering og ved afslutningen af observationsperioden. Hvis der forekommer bradyarytmi efter dosering eller overledningsrelaterede symptomer, eller hvis ekg 6 timer efter dosering viser nyopstået AV-blok af 2. grad eller højere, eller QTc ≥500 msek., skal passende behandling iværksættes og observationen fortsættes, indtil symptomerne/fundene ikke længere er til stede. Ved behov for farmakologisk behandling bør monitoreringen fortsættes natten over, og 6-timers monitorering bør gentages efter den anden dosis.
• På grund af risikoen for alvorlige forstyrrelser af hjerterytmen eller signifikant bradyarytmi bør siponimod ikke bruges hos patienter med symptomatisk bradyarytmi eller tilbagevendende synkope i anamnesen, ukontrolleret hypertension eller svær ubehandlet søvnapnø uden at kardiolog konsulteres. Siponimod er ikke blevet undersøgt hos patienter med signifikant QT-forlængelse (QTc >500 msek.). Bradyarytmi-virkninger er mere udtalte, når siponimod gives i tillæg til behandling med β-blokkere. For patienter, der får en stabil dosis af en β-blokker, skal hjertefrekvensen i hvile tages i betragtning inden behandlingsstart. Hvis hjertefrekvensen i hvile er >50 slag/minut under kronisk behandling med en β-blokker, kan behandling med siponimod indledes. Hvis hjertefrekvensen i hvile er ≤50 slag/minut, skal behandlingen med β-blokkeren afbrydes, indtil baseline-hjertefrekvensen er >50 slag/minut. Derefter kan behandling med siponimod indledes, og behandling med β-blokkeren kan genoptages, når siponimod er blevet optitreret til den tilsigtede vedligeholdelsesdosis.
• Blodtrykket skal overvåges regelmæssigt under behandlingen.

Levertal 

• Der skal foreligge nylige resultater for transaminase- og bilirubinniveauer (dvs. indhentet inden for de seneste 6 måneder) inden indledning af behandling med siponimod.

Immunologi og hæmatologi 

• Ved skift fra anden immunsupprimerende behandling anbefales det at indhente en perifer lymfocyttælling før initiering af behandlingen med siponimod for at sikre, at den tidligere behandlings virkning på immunsystemet (dvs. cytopeni) er ophørt. På grund af karakteristikken og varigheden af alemtuzumabs immunsupprimerende virkninger, der er beskrevet i lægemidlets produktinformation, frarådes indledning af behandling med siponimod efter behandling med alemtuzumab. Behandling med siponimod kan generelt påbegyndes umiddelbart efter seponering af interferon-beta eller glatirameracetat.
• I sjældne tilfælde er der rapporteret svær sygdomsforværring, herunder genopblussen af sygdom (rebound), efter seponering af en anden S1P-receptormodulator. Efter seponering forbliver siponimod i blodet i op til 10 dage. Påbegyndelse af andre behandlinger i denne periode kan medføre en additiv virkning på immunsystemet, og derfor skal der udvises forsigtighed i 3 til 4 uger efter den sidste dosis.
• Da siponimod nedsætter antallet af lymfocytter i blodet på grund af redistribution til sekundære lymfoide organer, kan tællinger af det perifere lymfocyttal give misvisende resultater.

Andre forsigtighedsregler 

• Patienten må ikke eksponeres for sollys uden beskyttelse eller modtage samtidig lysbehandling med UV-B-stråling eller PUVA-fotokemoterapi.
• Regelmæssig dermatologisk undersøgelse anbefales for alle patienter ved start af behandling, og derefter hver 6.-12. måned baseret på klinisk vurdering.
• Ved udvikling af uventede neurologiske eller psykiske symptomer/tegn (fx kognitive svækkelser, adfærdsændringer, kortikale synsforstyrrelser eller anden neurologisk forværring tydende på en stigning i det intrakranielle tryk) skal MR-scanning overvejes.
• Det anbefales at foretage en oftalmologisk undersøgelse 3-4 måneder efter påbegyndt behandling, da der er forekommet tilfælde af maculaødem ved længerevarende behandling, særligt hos patienter med diabetes, uveitis eller retinasygdom.

Hjælpestoffer 

Tabletterne indeholder lecithin fra soja. Læs mere om soja og overfølsomhed. 

• Forsigtighed ved samtidig behandling med antineoplastiske, immunmodulerende eller immunsupprimerende midler (herunder glukokortikoider) på grund af risikoen for additiv virkning. Attakbehandling med methylprednisolon kan foretages.
• Antiarytmika af klasse Ia eller klasse III (fx amiodaron, sotalol) er blevet forbundet med tilfælde af torsades de pointes hos patienter med bradyarytmi. Da indledning af behandlingen medfører reduceret hjertefrekvens, må siponimod ikke bruges samtidigt med disse lægemidler under behandlingsstart medmindre kardiolog konsulteres.
• Samtidig brug af calciumantagonister, som sænker hjertefrekvensen (fx verapamil eller diltiazem), QT-forlængende lægemidler eller andre tilsvarende lægemiddelstoffer (fx ivabradin eller digoxin) under behandlingsstart kan være forbundet med svær bradyarytmi og hjerteblok. På grund af den potentielle additive virkning på hjertefrekvensen anbefales kombinationen med siponimod ikke.
• Forsigtighed ved behandlingsstart med siponimod efter behandling med alemtuzumab på grund af sidstnævntes farmakologiske egenskaber.
• Brugen af levende, svækkede vacciner kan indebære en risiko for infektion og skal derfor undgås, se under forsigtighed.
• Siponimod metaboliseres primært af CYP2C9 og i mindre grad af CYP3A4. På grund af en signifikant øgning i eksponering for siponimod bør der ikke samtidig anvendes lægemidler, der forårsager moderat CYP2C9 og moderat eller stærk CYP3A4-hæmning. Samtidig administration af fx 200 mg fluconazol (moderat CYP2C9-/stærk CYP3A4-hæmmer) dagligt medførte en 2-folds stigning i siponimods plasmakoncentration (AUC). Se endvidere Elimination og cytokrom P450-systemet.

Baggrund: Der er ikke humane data, men konsistente data fra dyreforsøg tyder på et væsentligt humant teratogent potentiale ved relevante doser. Et analogt lægemiddel (fingolimod) med samme virkemåde har været forbundet med en øget risiko for medfødte misdannelser hos mennesker. 

Se også Klassifikation - graviditet 

Baggrund: Der er ikke humane data for udskillelse i modermælk. 

Alkohol og Mayzent® påvirker ikke hinanden. 

Følg dog altid Sundhedsstyrelsens anbefalinger om genstandsgrænser. 

Siponimod er en sphingosin-1-fosfat (S1P)-receptor modulator. Siponimod bindes selektivt til to ud af fem G-protein-koblede receptorer (GPCR'er) for S1P dvs. S1P1 og S1P5. Ved at virke som funktionel antagonist til lymfocytternes S1P1-receptorer blokerer siponimod lymfocytternes evne til at forlade lymfeknuderne. Dette reducerer recirkulationen af T-celler ind i centralnervesystemet (CNS), hvilket kan begrænse central inflammation. 

• Cmax opnås efter ca. 4 timer (2 -12 timer).
• Biotilgængelighed ca. 84 %.
• Steady state nås efter ca. 6 dage.
• Fordelingsvolumen (V) er ca. 1,77 l/kg.
• Siponimods tilsyneladende elimineringshalveringstid (T½) er ca. 30 timer.
• Metaboliseres primært via et polymorft CYP2C9-system, og genotypen påvirker de to oxidative metabolismevejes fraktionelle bidrag til samlet elimination. PBPK-modellering indikerer en differentiel CYP2C9-genotypeafhængig hæmning og induktion af CYP3A4-veje. Med faldende metabolisk CYP2C9-aktivitet hos de forskellige genotyper forventes der en større virkning af CYP3A4-induktorer/inhibitorer på eksponering for siponimod.
• Siponimod udskilles hovedsageligt via galde og med fæces.