Ketoconazole HRA

Tabletter. 1 tablet indeholder 200 mg ketoconazol. 

Doseres individuelt. 

Voksne og børn over 12 år 

• Sædvanlig initialdosis 400-600 mg dgl. fordelt på 2-3 doser. Vejledt af kortisolmålinger kan dosis øges med 200 mg/dag hver 7.-28. dag.
• Sædvanlig vedligeholdelsesdosis 600-800 mg dgl. fordelt på 2-3 doser. Højst 1.200 mg dgl. fordelt på 2-3 doser.
• Block-replacement terapi. Kortisolblokade med ketoconazol kan kombineres med substitutionsbehandling med hydrocortison. Vedligeholdelsesbehandling med ketoconazol øges i så fald sædvanligvis med 200 mg dgl.

Bemærk: 

• Tabletterne tages med et glas vand.
• Kan tages med eller uden mad.
• I tilfælde af binyrebarkinsufficiens (kortisolmangel): Alt efter sværhedsgrad kan dosis nedsættes (med mindst 200 mg/dag), behandlingen seponeres og/eller substitutionsbehandling med hydrocortison initieres. Efter ophørt binyrebarkinsufficiens kan ketoconazol-behandlingen genoptages med lavere dosis.

• Overfølsomhed over for svampemidler af imidazol-typen.
• Leverlidelser og/eller leverenzymniveauer over 2 gange den øvre normalgrænse.
• Forlænget QTc-interval.
• Kombination med lægemidler, hvor ketoconazols hæmmende virkning på CYP3A4 og P-glykoprotein kan give anledning til øget risiko for alvorlige bivirkninger, herunder:
  • Visse statiner (fx simvastatin, atorvastatin)
  • Visse midler, der kan medføre forlænget QTc-interval (fx methadon, pimozid, sertindol, saquinavir)
  • Visse benzodiazepiner (fx triazolam, midazolam, alprazolam)
  • Vardenafil hos mænd over 75 år
  • Derudover en række andre midler: Dabigatran, eplerenon, ergotamin, everolimus, felodipin, irinotecan, lurasidon, quetiapin, ritonavir, sirolimus, tolvaptan.
  • Se endvidere interaktioner.

Binyrebarkfunktion 

• Ved behandlingens start skal dU-kortisol monitoreres med få dages/ugers mellemrum.
• Ved etableret behandling kan monitorering af kortisolniveauer i urin eller serum udføres hver 3.-6. måned.
• Patienten monitoreres for tegn på binyrebarkinsufficiens og informeres om symptomerne.

Leverfunktion 

ALAT og bilirubin skal måles regelmæssigt: 

• Ugentligt i en måned efter behandlingsstart
• Derefter månedligt i 6 måneder
• Derefter, ved stabil dosis, hver 3. måned
• Ved evt. dosisøgning ugentligt i en måned.

Ved stigning i leverenzymniveauet på mindre end 3 gange normalgrænsen skal leverfunktionen monitoreres hyppigere, og dosis nedsættes med mindst 200 mg dgl. 

Ved stigning i leverenzymniveauet på mere end 3 gange normalgrænsen og/eller ved tegn på hepatitis skal behandlingen seponeres. 

Forlænget QTc-interval 

Ekg udføres: 

• Før behandlingsstart
• Efter 3-7 dages behandling
• Ved ordination af medicin, der kan medføre forlænget QTc-interval
• På klinisk indikation.

Andre forsigtighedsregler 

• Ved aklorhydri bør ketoconazol gives sammen med syreholdige drikkevarer, da den manglende aciditet ellers vil hindre optaget.

Ketoconazol er en kraftig hæmmer af CYP3A4 og P-glykoprotein og metaboliseres selv hovedsageligt via CYP3A4. Kombination med en række andre midler giver derfor anledning til interaktioner. 

Se endvidere Elimination og cytokrom P450-systemet og P-glykoprotein for lister over substrater, inhibitorer og induktorer af henholdsvis CYP3A4 og P-glykoprotein. 

Eksempler på kombinationer, der ikke bør anvendes: 

• Alprazolam (bl.a. risiko for respirationsdepression)
• Atorvastatin (øget risiko for muskelbivirkninger)
• Bosentan (øget risiko for leverbivirkninger)
• Cabozantinib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Carbamazepin (ketoconazols biotilgængelighed reduceres væsentligt)
• Clarithromycin (øget risiko for forlænget QTc-interval og leverbivirkninger ved nedsat nyrefunktion)
• Colchicin (øget risiko for colchicin toksicitet, særligt ved nedsat nyrefunktion)
• Crizotinib (øget risiko for forlænget QTc-interval og leverbivirkninger)
• Dabigatran (øget blødningsrisiko)
• Dabrafenib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Dasatinib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Domperidon (øget risiko for forlænget QTc-interval))
• Dronedaron (øget risiko for kardiovaskulære bivirkninger)
• Ebastin (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Eletriptan
• Eplerenon (øget risiko for hyperkaliæmi og hypotension)
• Ergotamin (øget risiko for bl.a. ergotisme)
• Erlotinib (bl.a. øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Everolimus (AUC for everolimus øges med ca. 15 gange)
• Felodipin (øget risiko for ødem og hjerteinsufficiens)
• Fesoterodin (øget risiko for forlænget QTc-interval, særligt ved nedsat nyrefunktion)
• Haloperidol (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Ibrutinib (øget risiko for ibrutinib relateret toksicitet)
• Irinotecan
• Isavuconazol (øget risiko for bivirkninger af isavuconazol)
• Isoniazid (ketoconazols biotilgængelighed reduceres væsentligt)
• Lapatinib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Lurasidon
• Methadon (øget risiko for kardiovaskulære bivirkninger)
• Midazolam, oral (bl.a. risiko for respirationsdepression)
• Naloxegol (AUC for naloxegol øges 12,9 gange)
• Nevirapin
• Nilotinib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Pasireotid (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Phenytoin (ketoconazols biotilgængelighed reduceres væsentligt)
• Pimozid (øget risiko for kardiovaskulære bivirkninger)
• Quetiapin (øget risiko for quetiapin toksicitet)
• Rifabutin (ketoconazols biotilgængelighed reduceres væsentligt)
• Rifampicin (ketoconazols biotilgængelighed reduceres væsentligt)
• Ritonavir (øget risiko for bivirkninger)
• Rivaroxaban (øget blødningsrisiko)
• Salmeterol (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Saquinavir (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Sertindol (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Sildenafil (øget risiko for bivirkninger)
• Simvastatin (øget risiko for muskelbivirkninger)
• Sirolimus (AUC for sirolimus øges ca. 11 gange)
• Solifenacin (øget risiko for forlænget QTc-interval, særligt ved nedsat nyrefunktion)
• Sunitinib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
• Tadalafil (øget risiko for bivirkninger)
• Tolterodin (øget risiko for forlænget QTc-interval, særligt ved nedsat nyrefunktion)
• Tolvaptan
• Triazolam (bl.a. risiko for respirationsdepression)
• Vardenafil (øget risiko for bivirkninger, særligt hos mænd over 75 år).

Se endvidere Kontraindikationer. 

Eksempler på kombinationer, hvor øget monitorering og/eller dosisjustering anbefales: 

Alfentanil, aliskiren, aprepitant, aripiprazol, bortezomib, budesonid, buprenorphin, buspiron, busulfan, cabazitaxel, ciclesonid, ciclosporin, cinacalcet, dexamethason, digoxin, docetaxel, edoxaban, everolimus, fentanyl, fluticason, imatinib, maraviroc, methylprednisolon, midazolam i.v., oxycodon, paclitaxel, phenprocoumon, praziquantel, repaglinid, risperidon, ritonavir, saxagliptin, tacrolimus, sirolimus, verapamil, vinblastin, vincristin, warfarin. 

Andre interaktioner 

Lægemidler, der øger pH i ventriklen, forringer absorptionen af ketoconazol. Syreneutraliserende midler må først gives 2 timer efter administration af ketoconazol. 

Baggrund: Et case-controlstudie viste ikke øget forekomst af misdannelser hos børn, der var eksponerede for ketoconazol i 1. trimester, men antal af cases var få. Succesfuld behandling af Cushings sygdom under graviditet med ketoconazol har været meddelt; en sådan behandling skal forestås af en specialist. 

Se også Klassifikation - graviditet 

Baggrund: Baseret på data fra 1 kvinde er den relative vægtjusterede dosis estimeret til 0,4 %, hvilket almindeligvis er betryggende lavt. Risikoen for påvirkning af barnet er ringe, men kliniske data savnes. 

Alkohol skal undgås under behandling med Ketoconazole HRA.  

Patienten kan opleve en reaktion med opkastning, rødme i ansigtet og varmefølelse, hurtig vejrtrækning og hjertebanken. 

Hæmmer kortisolsyntesen gennem hæmning af flere cytochrom P450-enzymer i binyrerne. Primært hæmmes aktiviteten af 17α-hydroxylase. 

• Absorberes i varierende grad fra mave-tarm-kanalen.
• Maksimal plasmakoncentration efter 1-2 timer.
• Metaboliseres i leveren primært via CYP3A4 til inaktive metabolitter.
• Eliminationen er bifasisk med plasmahalveringstider på ca. 2 timer og ca. 8 timer.
• 2-4 % udskilles uomdannet gennem nyrerne.