A
Fordøjelsesorganer og stofskifte
Metakromatisk leukodystrofi (MLD)
Metakromatisk leukodystrofi skyldes en autosomal recessiv arvelig mangel på det lysosomale enzym, arylsulfatase A. Mangel på enzymet medfører ophobning af sulfatid eller galactosylceramid-sulfat i særlig det centrale og perifere nervesystem, hvor det medfører ødelæggelse af myelin med demyelinering til følge. MLD optræder i tre forløbsformer: sen-infantil med debut før 30-måneders-alderen (60 %), juvenil med debut i alderen fra 30 måneder til 16 år (25 %) og adult MLD fra 16-års-alderen (15 %). Den juvenile form kan opdeles i tidlig (30 måneder -7 år) og sen (7-16 år). Sværhedsgrad og mortalitet stiger med faldende debutalder; manifestationer inkluderer adfærdsændringer, regression af kognitive færdigheder, nedsat syn og hørelse og motoriske problemer med hypotoni, dårlig koordination, faldtendens, kraftnedsættelse, spasticitet og tegn på perifer neuropati.
Diagnostik
Diagnosen stilles ved bestemmelse af arylsulfatase A aktivitet i leukocytter efterfulgt af molekylær genetisk analyse, oftest som del af helgenomsekventering, med påvisning af biallele patogene varianter i ARSA-genet.
Behandlingsvejledning
Udover symptomatisk behandling af ovenstående manifestationer inkluderer mere specifikke behandlingstilbud allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation i en kontekst af anvendelse af atidarsagene autotemcel.
Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation kan anvendes til præsymptomatiske/tidlige symptomatiske patienter med juvenil eller adult MLD, hvorimod det ikke rekommanderes for sen-infantil MLD.
Atidarsagene autotemcel er en genterapi, der indeholder en autolog CD34+-celleberiget population indeholdende hæmatopoietiske stam- og progenitorceller (HSPC) transduceret ex vivo ved hjælp af lentiviral vektor, der koder for det humane arylsulfatase A (ARSA)-gen. Det medfører efter transplantationen vedvarende over-ekspression af arylsulfatase A enzymet hos patienten, hvorved progression af kliniske symptomer kan bremses. Behandlingen kan tilbydes asymptomatiske patienter med sen-infantil og tidlig juvenil MLD samt tidligt symptomatiske patienter med tidlig juvenil MLD, som er i stand til at gå uden støtte og inden debut af kognitiv svækkelse. Klinisk opfølgning har vist signifikant øget overlevelse, forbedret motorisk funktion og bevarelse af kognitivt funktionsniveau, særligt for præsymptomatiske patienter.
Andre genterapier og enzymerstatningsterapi er under klinisk afprøvning.
Bemærk: Behandlingen er en specialistopgave og skal forestås af læger med særligt kendskab til metakromatisk leukodystrofi og af læger med særligt kendskab til hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT).
Referencer
6139. Schoenmakers DH, Mochel F, Adang LA et al. Inventory of current practices regarding hematopoietic stem cell transplantation in metachromatic leukodystrophy in Europe and neighboring countries. Orphanet J Rare Dis. 2024; 19(1):46, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38326898/ (Lokaliseret 15. april 2024)
6140. Horgan C, Watts K, Ram D et al. A retrospective cohort study of Libmeldy (atidarsagene autotemcel) for MLD: What we have accomplished and what opportunities lie ahead. JIMD Rep. 2023; 64(5):346-52, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37701322/ (Lokaliseret 15. april 2024)
6141. Armstrong N, Olaye A, Noake C et al. A systematic review of clinical effectiveness and safety for historical and current treatment options for metachromatic leukodystrophy in children, including atidarsagene autotemcel. Orphanet J Rare Dis. 2023; 18(1):248, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37644601/ (Lokaliseret 15. april 2024)
6142. Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG et al. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022; 399(10322):372-383, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35065785/ (Lokaliseret 15. april 2024)
5683. Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F et al. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2016; 388(10043):476-87, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27289174/ (Lokaliseret 15. april 2024)
5684. Boucher AA, Miller W, Shanley R et al. Long-term outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for metachromatic leukodystrophy: the largest single-institution cohort report. Orphanet J Rare Dis. 2015, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26245762/ (Lokaliseret 26. oktober 2023)
5686. Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG et al. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for earlyonset metachromatic leukodystrophy: long-term results. The LAncet. 2002; 399:372-83, https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(21)02017-1.pdf (Lokaliseret 26. oktober 2023)
5687. Gomez-Ospina N, Adam MP, Feldman J et al. Arylsulfatase A Deficiency. GeneReviews. 1993 (updated 2024), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20301309/ (Lokaliseret 15. april 2024)
