A
Fordøjelsesorganer og stofskifte
Arvelig tyrosinæmi type 1 og Alkaptonuri
Hepatorenal tyrosinæmi eller hereditær tyrosinæmi type 1 (HT-1) debuterer oftest i barnealderen med leverinsufficiens og renalt Fanconis syndrom med rakitis. Ubehandlet tilkommer neurologiske komplikationer og hepatocellulært karcinom (HCC).
HT-1 forårsages af en autosomal recessiv defekt i enzymet fumarylacetoacetathydrolase (FAH), som katalyserer det sidste trin i katabolismen af aminosyren tyrosin. Nogle metabolitter proksimalt for det defekte FAH ophobes, herunder tyrosin, mens andre omdannes til bl.a. succinylacetone (SA) og succinylacetoacetat (SAA), som er primært ansvarlige for nyre- og leverskaderne. Herudover hæmmer SA enzymet porphobilinogen (PBG)-syntase og forårsager herigennem porfyrilignende kriser med neurologiske symptomer, hypertension og respirationspåvirkning.
Alkaptonuri er en arvelig medfødt stofskiftesygdom forårsaget af en autosomal recessiv defekt i HGD genet med defekt funktion af enzymet homogentisat 1,2-dioxygenase (HGO) til følge. HGO er et enzym i nedbrydningen af tyrosin og fenylalanin, og defekten gør, at homogentisinsyre ikke kan nedbrydes. I stedet ophobes syren i kroppen og gør urin, hud og sclera mørk (okronose), giver smerter og inflammation af led og kan forårsage hjertesygdom. Debut med kliniske symptomer er oftest i voksenalderen om end mørk urin/ørevoks ses fra barnealderen.
Diagnostik
HT-1 indgår i det danske screeningsprogram for nyfødte, og diagnosen fastslås ved påvisning af SA i urin med efterfølgende molekylærgenetisk analyse af genet for FAH.
Alkaptonuri: Påvisning af homogentisinsyre i urin og molekylærgenetisk udredning.
Behandlingsvejledning
Hepatorenal tyrosinæmi eller hereditær tyrosinæmi type 1 (HT-1)
Non-farmakologisk behandling med tyrosin- og fenylalaninbegrænset diæt kombineret med farmakologisk behandling med nitisinon, som hæmmer dannelse af SA og SAA (se nedenfor). Effekten af behandlingen afhænger af tidspunkt for behandlingsstart: Ved start før 6-måneders-alderen vil risikoen for død, leversvigt og levertransplantation være betydeligt reduceret. Ved start i 6-12-måneders-alderen er risikoen for HCC lille. En lille andel udvikler mild kognitiv skade af ukendt årsag, men er formentlig sekundær til diætetisk betinget for lavt niveau af p-fenylalanin eller for høj p-tyrosin og mindre sandsynligt forårsaget af nitisinon.
Behandlingen følges op ved regelmæssige kliniske undersøgelser, biokemiske analyser, herunder plasma-tyrosin, plasma-fenylalanin, α-føtoprotein, plasma-nitisinon, p-succinylacetone og koagulationstal, samt kontroller ved specialiseret klinisk diætist.
Bemærk: Behandlingen er en specialistopgave og bør forestås af læger med særligt kendskab til tyrosinæmi.
Alkaptonuri
Non-farmakologisk behandling med tyrosin- og fenylalaninbegrænset diæt kombineret med farmakologisk behandling med nitisinon (315495), som hæmmer dannelse homogentisinsyre. Behandlingen mindsker ophobningen af homogentisin syre, reducerer okronose og kan afhængig af sværhedsgrad af sygdom bedre ledmanifestationer. Det er sandsynligt, men ikke påvist, at præsymptomatisk behandling vil kunne reducere sygdomsmanifestationer mere effektivt end ved opstart af behandling efter præsentation af symptomer. Behandlingen følges op ved regelmæssige kliniske undersøgelser, biokemiske analyser, herunder plasma-tyrosin, plasma-fenylalanin, plasma-nitisinon, urin-homogentisinsyre, samt kontroller ved specialiseret klinisk diætist.
Bemærk: Behandlingen er en specialistopgave og bør forestås af læger med særligt kendskab til alkaptonuri.
Referencer
5374. Ute Spiekerkoetter, Maria L Couce, Anibh M Das et al. Long-term safety and outcomes in hereditary tyrosinaemia type 1 with nitisinone treatment: a 15-year non-interventional, multicentre study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9(7):427-35, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34023005/ (Lokaliseret 23. oktober 2023)
6120. Ranganath LR, Milan AM, Hughes AT et al. Comparing nitisinone 2 mg and 10 mg in the treatment of alkaptonuria-An approach using statistical modelling. JIMD Rep. 2021; 63(1):80-92, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35028273/ (Lokaliseret 15. april 2024)
4854. van Ginkel WG, Rodenburg IL, Harding CO et al. Long-Term Outcomes and Practical Considerations in the Pharmacological Management of Tyrosinemia Type 1. Paediatr Drugs. 2019; 21(6):413-26, https://link.springer.com/article/10.1007/s40272-019-00364-4 (Lokaliseret 18. oktober 2023)
6121. Ranganath LR, M Khedr M, Milan AM et al. Nitisinone arrests ochronosis and decreases rate of progression of Alkaptonuria: Evaluation of the effect of nitisinone in the United Kingdom National Alkaptonuria Centre. Mol Genet Metab. 2018; 125(1-2):127-134, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30055994/ (Lokaliseret 15. april 2024)
3332. Guffon N, Bröijersén A, Palmgren I et al. Open-Label Single-Sequence Crossover Study Evaluating Pharmacokinetics, Efficacy, and Safety of Once-Daily Dosing of Nitisinone in Patients with Hereditary Tyrosinemia Type 1. JIMD Rep. 2017, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28643275 (Lokaliseret 22. februar 2022)
4684. Chinsky JM, Singh R, Ficicioglu C et al. Diagnosis and treatment of tyrosinemia type I: a US and Canadian consensus group review and recommendations. Genet Med. 2017; 19(12), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28771246 (Lokaliseret 17. oktober 2023)
6122. Ranganath LR, Milan AM, Hughes AT et al. Suitability Of Nitisinone In Alkaptonuria 1 (SONIA 1): an international, multicentre, randomised, open-label, no-treatment controlled, parallel-group, dose-response study to investigate the effect of once daily nitisinone on 24-h urinary homogentisic acid excretion in patients with alkaptonuria after 4 weeks of treatment. Ann Rheum Dis. 2016; 75(2):362-7, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25475116/ (Lokaliseret 15. april 2024)
